第三节 出生队列研究面临的挑战与机遇

出生队列研究是在生命早期研究胎源性疾病的首选设计，可以直接测量暴露并准确评价结局，为研究暴露-结局的因果关系提供强有力的支持。出生队列研究对了解疾病的流行和分布、疾病随时间的发展过程以及健康促进和疾病治疗也具有重要意义。然而设计和开展这类研究时，也面临许多挑战。

一、出生队列的规划

出生队列研究的重点为数据采集，数据为研究提供了重要信息。当研究开始时，研究设计和数据收集可能只包含少数研究领域，随着队列随访时间的增长，研究人员可能希望收集额外的暴露或疾病数据。由于时间和精力的限制，需要准确评估研究结局和潜在危险及保护因素对研究结局发生和发展的影响。因此，在队列启动时，数据采集规划尤为重要。此外，与所有观察性研究一样，出生队列研究的设计者必须考虑可能影响研究结局的未精确测量因素和未测量因素。面对有限的资源，研究人员有必要在设计最初即平衡出生队列的广度、深度和规模，包括：评估贡献条件和潜在混杂因素的广度、评估随访时间的持续长度、参与人数的规模。出生队列研究涵盖了成千上万的参与者，研究人群涉及多种复杂的发展轨迹，研究人员需在丰富的人群数据之间做出相应的权衡，从而使队列的研究效能达到最优。

二、出生队列实施的伦理问题

出生队列研究属于医学科学研究范畴，科研人员在科研活动中应严格遵循医学科研伦理中的道德原则和行为规范，包括《贝尔蒙报告》（Belmont Report）提出的：尊重、有利/不伤害、公正三项基本原则，《赫尔辛基宣言》（Declaration of Helsinki）、《涉及人体的生物医学研究国际伦理准则》等文件所规定的各种基本伦理准则。这是医学科研有益于人类健康的重要保证，也是医学科研目标能够实现的重要条件。出生队列研究由于其固有的特殊性和复杂性，在建设实施过程中需特别注意一些问题，例如，当研究可能涉及家庭中多位成员时，知情同意必须包含参与研究的每位成员；当将家庭中未满14周岁的少年儿童纳入研究时，应当使用代理知情同意。另外，纵向研究往往需要更加详细的知情同意书，以确保参与者充分了解信息。因此需要培训工作人员正确征求及回答参与者的问题，并分配足够的时间来告知参与者有关研究的信息并审查同意书。此外，伦理中的重要问题还包括对队列参与者的身份和个人信息的保密。队列研究需提前制定保密措施，全程严格遵守保密制度，预估过程中易造成信息泄露的环节，提高监控力度。值得注意的是，对出生队列研究而言，儿童生命健康和安全始终优于保密原则，出生队列纳入和研究中如遇到超出自身处理水平的特殊健康事件，应当及时向有关政府部门报告。

三、出生队列建设的组织与协调

出生队列的建设往往涉及多方面资源的整合和调度，需要医疗卫生行政部门、科研单位、医院和社区的通力合作，随访过程需要投入大量的人力、物力。如何协调各部门工作、优化资源配置以达到资源利用最高效率、有效组织现场工作实现高效开展，是出生队列建设者需要综合考虑的重要问题。

四、出生队列建设的质量控制

通常出生队列在多家医院及研究中心共同开展，研究延续时间久、问卷信息和生物样本采集时间节点多、样本类型丰富。为了保证研究过程和研究结果的可信度，需要在现场工作、样本采集、信息采集等众多环节采取有效的质量控制手段。

五、出生队列的随访

由于出生队列研究往往涉及长期的随访，成功的出生队列研究不仅需要大量关于潜在风险因素和结果的数据，还需要长时间维持随访率，防止选择偏倚对研究有效性造成影响。虽然失访是不可避免的，但为了确保出生队列研究产生最大科学效用的数据，研究人员需要对维持随访率进行大量的努力和投资，使用大量人力和财政资源来登记、追踪和留住参与者。研究人员可以使用一些策略以减少失访，比如：收集详细联系信息，发送后续随访提醒，建立融洽关系，与参与者分享研究结果等。

六、出生队列的共享

出生队列的建设与实施将不断产生大量研究数据，为我国多个领域的医学研究带来深远影响。为了使资源和数据最大限度发挥科学价值，应当秉承“公开、共享、合作、共赢”的理念，这也是国际相关研究项目的通行做法。数据和资源公开共享的过程应当确保符合法律、伦理和科学研究客观规律，遵守政府主管部门和科研管理部门等颁布的关于科研项目数据管理和共享的原则和方针。数据和资源公开共享的同时，也应当确保各项目参与和实施单位符合相关政策、权利与义务的规定，并保证伦理和利益冲突的要求等。具体的公开共享过程，应该制定针对性的共享制度草案，规范化管理申请和审批流程，确保队列参与者的隐私信息安全和队列数据安全，确保队列数据被应用于防治疾病、促进健康的相关医学研究，禁止用于商业行为。

七、出生队列中新兴技术的应用

近年来，组学技术的飞速发展使我们能够对感兴趣的分子进行捕获和高通量检测，并通过生物信息学方法建立这些分子与疾病状态之间的关联。常用的组学技术包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和暴露组学等。这些技术要在队列中得以实现需要以获得多种类型的人体生物样本为基础，有时还需要对同一类型的生物样本进行多时点的采集以开展时间序列分析，对研究设计提出了更高的要求。出生队列的构建通常同时纳入亲代与子代，多时点多次随访，对父母以及儿童进行多种类生物样本采集，从而可以满足各类组学分析的需求。结合临床和流行病学调查数据，出生队列还有助于开展基于家系的遗传学研究及基因-环境交互作用研究，相比于成人队列和专病队列具有独一无二的优势。