第二章 医源性血小板减少

病例1 乳腺癌放化疗后血小板减少症

导读

中年女性患者，右乳腺癌pT1N1M0 luminal B型，行“保留乳房右乳癌根治加腺体瓣转移修复加乳头乳晕整形加前哨淋巴结活检术”后，给予AC*4-T*4方案化疗8个周期后，序贯行“右胸壁加右锁骨上下区”IMRT 50Gy/2Gy/25f放射治疗。放射治疗10次左右时患者出现血小板减少，最低血小板计数为15×109/L，间断给予重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治疗，效果欠佳。进一步完善骨髓涂片、小巨核细胞酶标染色、染色体及骨髓活检等检查后，考虑免疫性血小板减少症的可能性大。考虑原发疾病乳腺癌的因素，对应用一线糖皮质激素治疗及二线应用利妥昔单抗等治疗措施有抵触，遂给予患者艾曲泊帕（eltrombopag）联合rhTPO治疗，治疗后血小板计数反应良好，顺利完成放射治疗，患者于院外继续口服艾曲泊帕，血小板计数维持在安全范围，无明显出血倾向。

病例简介

患者女性，51岁。因“发现右乳肿块1个月余”于2018年8月20日入院，血常规检查结果无异常。患者于2018年8月22日在局部麻醉超声引导下行“右乳肿块经皮乳腺病灶穿刺旋切活检术”，活体组织检查报告提示右乳浸润性癌。完善检查后于2018年8月28日在全身麻醉下行“保留乳房右乳癌根治加腺体瓣转移修复加乳头乳晕整形加前哨淋巴结活检术”，术后常规病理报告：右乳非特殊型浸润性癌，Ⅱ级，直径约1.5cm，脉管内见癌栓，各手术切缘干净，前哨淋巴结1/6，右腋窝淋巴结0/16。免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）报告示ER（80%）、PR（80%）、CerbB-2（0）、Ki-67（40%）、AR（80%）、CK5/6（-）、EGFR（-），分子分型为Luminal B型乳腺癌，明确诊断为右乳腺癌术后pT1N1M0 luminal B型。于2018年9月13日行“经皮静脉插管药物灌注术（经右侧颈内静脉输液港植入术）”，术后恢复顺利。2018年10月26日开始以AC*4-T*4方案化疗8个周期，期间查血常规、血小板结果无异常。序贯行“右胸壁加右锁骨上下区”IMRT 50Gy/2Gy/25f放射治疗，放射治疗10次左右时患者出现Ⅳ度血小板减少，最低时血小板计数15×109/L，间断给予rhTPO及地塞米松等治疗措施后血小板计数无明显改善，遂暂停放射治疗。患者既往有慢性乙型病毒性肝炎病史，无自身免疫性疾病家族史。

2019年4月2日，骨髓形态学检查结果显示有核细胞增生活跃，粒细胞与红细胞比值为3.04∶1，粒红系细胞增生活跃，形态未见明显异常，淋巴细胞、单核细胞及浆细胞比例、形态大致正常。全片可见巨核细胞约1 000余个，分类25个，其中幼稚型3个，颗粒型22个，血小板分布散在少见。小巨核细胞酶标染色结果显示正常巨核细胞472个，双核巨核细胞49个，多核巨核细胞9个，大单元核小巨核细胞43个，单元核小巨核细胞24个。骨髓活检结果显示骨髓增生较活跃（约70%），粒红比例大致正常，粒红系各阶段细胞可见。巨核细胞不少，以分叶核为主；少量淋巴细胞散在分布，未见转移癌，网状纤维染色（MF-1级）；染色体核型为46，XX［20］。2019年4月18日转入血液科诊治，查血常规示白细胞计数6.35×109/L，血红蛋白130g/L，血小板计数28×109/L，抗核抗体谱均为阴性；大颗粒淋巴细胞分析结果示成熟淋巴细胞群约占有核细胞的17.63%；CD3+T淋巴细胞占淋巴细胞的85.79%；CD3-CD16+CD56+NK细胞占淋巴细胞的11.04%；CD3+CD16+CD56+NK样T细胞占淋巴细胞的11.42%；CD3+CD57+LGL细胞占淋巴细胞的15.50%。阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）检测阴性；淋巴细胞亚群测定结果：总T淋巴细胞（CD3+%）83.39%，CD3+CD4+41.83%，CD3+CD8+33.17%，CD19+B细胞5.02%，NK细胞8.92%，T-NK细胞6.16%，CD4+CD8+细胞5.44%，CD4-CD8-细胞9.39%；甲状腺功能正常；病毒性肝炎检查结果示乙肝表面抗原（+），乙肝表面抗体（-），乙肝表面e抗原（-），乙肝表面e抗体（+），乙肝表面核心抗体（+），HBV-DNA（-），丙型肝炎抗体（-）；幽门螺杆菌抗体检测阴性；肿瘤标记物正常；乳腺彩色多普勒超声结果提示肿瘤持续缓解状态，彩色多普勒超声结果提示肝脾不大。诊断为：①右乳腺癌pT1N1M0 luminal B型术后化疗后放射治疗中；②免疫性血小板减少症。

治疗过程

2019年3月5日，患者完成8个周期化疗后，于放射治疗前查血常规，显示血小板计数为76×109/L，正常建模、定位后开始放射治疗。

2019年3月25日，因出现双下肢磕碰后出现瘀斑，复查血小板计数为26×109/L，给予rhTPO 15 000IU 皮下注射，每日1次（第1天，第4天），第5天血小板计数为24×109/L，继续应用rhTPO并给予5mg地塞米松，第7天查血小板计数为20×109/L，再次给予5mg地塞米松，第8天给予地塞米松10mg，暂停放射治疗并请血液科会诊，完善骨髓涂片、小巨核细胞酶标染色、染色体及骨髓活检等检查后，考虑诊断为免疫性血小板减少症。

2019年4月18日转入血液科复查，血小板计数为28×109/L，给予复合辅酶针0.2mg/d、卡络磺钠氯化钠针80mg/d、酚磺乙胺3g/d，对症进行止血治疗。开始给予rhTPO 15 000IU/d皮下注射联合艾曲泊帕50mg/d空腹口服治疗。

2019年4月23日，血小板计数为16×109/L，继续暂停放射治疗。

2019年4月28日，血小板计数为28×109/L，患者无明显出血倾向，与放疗科医生沟通后建议患者用药同时继续放射治疗以确保乳腺肿瘤的根治效果，其后随访血小板水平持续上升，应用rhTPO14天后停用，继续艾曲泊帕50mg/d空腹口服治疗。

2019年5月9日，血小板计数为44×109/L，治疗过程中血小板变化见图2-1。患者顺利完成放射治疗全部疗程后出院。

院外继续口服“艾曲泊帕50mg/d空腹口服治疗，达那唑胶囊每次200mg每日2次口服，阿那曲唑1mg/d口服”，按时复查血象。

临床思维与体会

该患者既往有乙型病毒性肝炎病史，化疗开始时为避免病毒激活，给予口服恩替卡韦治疗，但定期复查显示HBV-DNA均为阴性，影像学结果未提示肝脾形态及密度异常，肝功能检查结果未见明显异常。患者在患乳腺癌前的体检及前期手术、化疗中的检查均未出现过血小板明显减低情况，从整个发病情况看乙肝相关免疫性血小板减少的可能性不大。

患者是在化疗接近结束时出现血小板水平略下降，放射治疗10次左右时出现Ⅳ度血小板减少。实体瘤相关的血小板减少多为肿瘤化疗所致血小板减少症（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT），CIT是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制，尤其是对巨核系细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数低于正常值的一种最常见的抗肿瘤治疗中的并发症，是临床常见的血液学毒性反应。其发生的主要原因是化疗药物对巨核系细胞的抑制作用所导致的血小板生成不足和血小板过度破坏。这类患者骨髓象一般提示增生减低或明显减低，红系细胞、粒系细胞同样存在抑制，全血细胞都可出现减少。参照《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018版）》中CIT的诊断标准，该患者外周血仅血小板计数明显减少，骨髓形态及活检结果均提示骨髓增生活跃，巨核细胞明显增多，但产血小板巨核细胞少，血小板少见，存在成熟障碍，不符合CIT。结合患者症状、体征、骨髓形态、病理等一系列实验室检查结果，患者为免疫性血小板减少症可能性大。查阅相关文献显示，部分乳腺癌的副瘤综合征可表现为免疫性血小板减少症，会随着肿瘤的控制而血小板逐步回升，但该患者起病初期并无血小板减少，肿瘤经过手术、化疗治疗完全缓解后血小板减少，不符合此种情况。另查阅文献发现近年来不少个案报道了乳腺癌伴发免疫性血小板减少，并对发病机制存在诸多假设，但并未找到确切的发病机制。目前探寻二者之间相关性的研究也越来越多，并试图找出这种相关性与乳腺癌预后的关系。

尽管免疫性血小板减少症一线治疗推荐糖皮质激素、丙种球蛋白，但因患者有乳腺癌因素存在，加上对糖皮质激素引起的代谢相关副作用的恐惧，不管是应用大剂量地塞米松还是标准剂量泼尼松治疗，患者均有顾虑。丙种球蛋白尽管起效快，但价格昂贵且疗效大多难以维持。二线治疗中的利妥昔单克隆抗体及其他免疫抑制剂因均可能降低患者免疫功能导致肿瘤复燃、进展而被否决。患者前期间断应用重组人血小板生成素效果欠佳，不过可能与应用时间短、疗程不足有关。

入院后给予持续应用rhTPO一疗程（14天）。因患者放射治疗尚未结束，与放疗科医生沟通后，建议尽快提升血小板以尽早完成放射治疗疗程，确保乳腺癌根治效果。综合考虑患者情况并与患者沟通后给予联合应用艾曲泊帕50mg/d。重组人血小板生成素（rhTPO）是内源TPO类似物，与TPO受体胞外部分结合，艾曲泊帕是非肽类、小分子药物，通过作用于TPO受体跨膜结构域，进而激活下游激酶/信号传导及转录激活因子信号通路（JAK2/STAT），引起基因表达的改变，促进干细胞向巨核细胞转变，使成熟的巨核细胞不断增加，并最终导致血小板的形成并释放。尽管目前没有相关指南推荐联合应用rhTPO和艾曲泊帕，但已有相关文献证实二者联用具有协同作用，在本例患者中，二者联用也使患者血小板稳步提升，顺利完成放射治疗疗程。因此如果临床上遇到不宜应用糖皮质激素、丙种球蛋白、利妥昔单克隆抗体及免疫抑制剂的免疫性血小板减少症患者，如需要迫切提升血小板水平，可以尝试联合应用。

专家点评

血小板减少可以是肿瘤本身侵犯骨髓后或伴发弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）的临床表现之一，也可以是肿瘤经过放化疗治疗时引起骨髓抑制或骨髓增生异常的伴发症状之一。但该患者为乳腺癌pT1N1M0，出现血小板减少后积极完善相关检查，明确乳腺癌治疗后处于完全缓解状态，不存在骨髓侵犯，也没有DIC、TTP等相关证据，且前期治疗中未出现血小板减少情况，放射治疗10次左右时出现血小板单系Ⅳ度减少，骨髓检查无骨髓抑制及病态克隆性造血，反而出现了巨核细胞成熟障碍等典型免疫性血小板减少症的骨髓形态表现。这就提示临床医生在遇到肿瘤及放化疗相关的血小板减少时一定要注意完善骨髓等相关检查，全面、正确地评估病情后再制定进一步治疗措施。

免疫性血小板减少症是一种常见的自身免疫相关性疾病，其常与淋巴增殖性疾病相关。实体瘤与其相关的报道多为散在的病例报道，并无针对其相关性的大宗病例研究。该案例所呈现的两种疾病的相关性究竟是乳腺癌与免疫性血小板减少症共同发生，还是乳腺癌和/或其治疗措施导致了免疫性血小板减少症？2007年Rasim综述分析了既往18例乳腺癌伴发免疫性血小板减少症的患者，分析其特征发现从临床上来讲看两种疾病之间并无直接相关性。结合既往文献报道发现免疫性血小板减少症在乳腺癌病程中出现的时机呈多样化，部分在乳腺癌发病初就同时出现，部分是手术后、放化疗后，甚至有复发后出现考虑为副肿瘤综合征的，也有在乳腺癌前先出现免疫性血小板减少症的。

治疗方案在既往报道的不同病例间也并不统一，不过以应用糖皮质激素及行脾切除术多见。糖皮质激素具有广泛的免疫抑制作用，尤以地塞米松能明显抑制淋巴细胞产生及细胞增殖，损伤NK细胞功能，导致肿瘤细胞凋亡抵抗等。尽管2019年Myoung的分析显示乳腺癌围术期静脉应用4～10mg地塞米松与未应用患者组的长期生存及预后并无明显差异，但目前尚无研究能明确证实长期大量应用糖皮质激素对肿瘤患者的长期生存是否造成影响。本例患者完善各项检查后，诊断为肿瘤放化疗后免疫性血小板减少症可能性大，治疗可参考免疫性血小板减少症的相关指南，但因乳腺癌因素的存在加剧了治疗的复杂性，治疗过程中必须避免那些可能诱发肿瘤复发和可能减低患者免疫功能的药物。本例患者既往有乙型病毒性肝炎病史，长期大量应用糖皮质激素也存在导致乙肝病毒激活的风险。脾切除术是有创治疗，有出现严重并发症的风险。该患者应用rhTPO联合艾曲泊帕尽管不是目前任何指南推荐的治疗措施，但已有文献报道二者虽然激活的下游信号通道类似，却因为作用位点不同，确实存在协同作用。本例患者为尽早完成足够疗程的放射治疗以确保肿瘤治疗效果而采用了艾曲泊帕50mg/d联合rhTPO治疗，治疗方法有一定合理性，并且最终达到治疗目的。

（李梦娟　周虎）

【参考文献】

[1] 中华医学会血液学分会止血与血栓学组．成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2016年版）[J].中华血液学杂志，2016，37（2）：89-93.

[2] 中国临床肿瘤学会肿瘤化疗所致血小板减少症共识专家委员会．肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018版）[J].中华肿瘤杂志，2018，40（9）：714-720.

[3] PEFFAULT DE LATOUR R, DES GUETZ G, LAURENCE V, et al. Breast cancer associated with idiopathic thrombocytopenic purpura: a single center series of 10 cases[J]. Am J Clin Oncol, 2004, 27 (4): 333-336.

[4] KIM MH, KIM DW, PARK S, et al. Single dose of dexamethasone is not associated with postoperative recurrence and mortality in breast cancer patients: a propensity-matched cohort study[J]. BMC cancer, 2019, 19 (1): 251.

[5] PORRATA LF, ALBERTS S, HOOK C, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura associated with breast cancer: a case report and review of the current literature[J]. Am J Clin Oncol., 1999, 22 (4): 411-413.