第四章　消化内科常用药物合理应用

消化系统包括食管、胃、十二指肠、小肠、结肠，也包括胰腺、胆道和肝脏等消化相关器官。消化系统疾病很多，用于消化系统疾病治疗的药物也就很多。目前用于临床的药物包括消化性溃疡用药，保肝治疗药物，炎性肠病治疗药物，肠道微生态制剂，胃肠动力与功能性消化不良用药等。这么多的药物，如何用、怎么用才能达到合理状态？一般认为应该遵守以下原则：了解药物副作用，疾病针对性用药，对症治疗，试验性治疗，了解药代动力学、药物的配伍禁忌、药物的协同作用，最小剂量原则和经济效益原则等。

（一）药物副作用

临床使用药物前都要充分了解药物的副作用，包括药物出现的不良反应，比如皮疹、消化系统症状、神经系统不良反应等，这样患者用药过程中一旦出现不正常表现就能及时作出分析和判断，并作出正确的处理。同时还要了解药物可能影响其他器官的功能等，比如一些药物存在肝损害，在患者合并肝病时用药就要注意使用对肝脏影响小的药物；而对于合并乙肝、丙肝的患者，在疾病治疗不得不使用激素时，需要进行抗病毒的治疗。对可疑合并结核患者使用激素时，可能要同时使用预防性抗结核治疗。对于合并肾脏疾病者，应避免使用对肾功能有损害的药物等。因此，充分了解药物副作用是临床安全用药的首要原则。

（二）针对疾病及病情轻重选择用药

对于消化性溃疡的治疗，针对消化性溃疡的理论，包括防御机制的下降、攻击因素的存在，使用不同的药物治疗。通常使用胃黏膜保护剂和抗酸治疗，当患者存在幽门螺杆菌感染的时候，应该进行抗幽门螺杆菌的治疗。对于久治不愈的溃疡病，还要进一步分析原因，包括幽门螺杆菌感染、胃泌素瘤等，明确诊断，针对性治疗才能行之有效。

同样的疾病，因为病情的轻重、疾病的不同时期而选择不同的治疗方案，比如对于溃疡性结肠炎，因为病情轻重、病变部位而选用不同药物，针对轻型者一般可以选用5-氨基水杨酸治疗，对于中度者也可以选用5-氨基水杨酸，治疗无效或重度者再考虑使用激素治疗，对于直肠型且轻症者可以选择使用柳氮磺吡啶栓、5-氨基水杨酸栓剂局部用药进行治疗。对于重症者，通过口服药物无法吸收或肠道无法承担者则需通过静脉给药。对于激素无效、激素耐药者，则要选用免疫抑制剂治疗，或选用生物制剂。在疾病缓解期，则往往需要进行维持治疗，包括5-氨基水杨酸或免疫抑制剂治疗等。

（三）对症治疗

症状是患者的感受，严重影响生活质量，因此对症治疗非常重要。通常除了针对疾病进行治疗外，同时需要减轻症状的治疗，也就是对症治疗。比如，质子泵抑制剂治疗是溃疡病患者最根本的治疗方法，但是在反酸胃灼热症状存在、质子泵抑制剂还未完全起作用时，通过中和胃酸的治疗如口服铝碳酸镁等短时间缓解患者的不适感觉也很重要。同时对伴有腹胀的消化性溃疡患者的治疗，分析存在胃肠动力不足的情况下，如果加上促胃肠动力药，则能够有利于改善患者的感受。对于一些患者在就诊时虽然还未能明确诊断，但是根据症状先给予对症治疗也是可以考虑的。

（四）试验性治疗

通常，临床用药治疗包括对症治疗、病因治疗、试验性治疗等。试验性治疗大多是在疑似诊断的情况下，给予针对性用药，再通过疗效来明确疑似诊断或否定疑似诊断。消化系统疾病鉴别比较困难时，如肠道溃疡的患者在克罗恩病与肠结核鉴别困难时，在病情允许的情况下，往往先进行抗结核治疗，通过2～3个月时间疗效的观察，为鉴别诊断提供依据。再比如胰头占位，通过实验室检查、影像学检查，甚至穿刺细胞学检查都无法诊断，在没有找到肿瘤证据，而临床无法排除自身免疫性胰腺炎的时候，我们可以试用激素治疗，用药后两周通过实验室检查和影像检查判断胆道梗阻减轻就可以初步诊断自身免疫性胰腺炎，并进行进一步治疗。掌握好试验性治疗的原则，有时可以起到事半功倍的作用。关键是要把握好时机。

（五）充分了解药物的药代动力学

了解药物半衰期、药物起效治疗时间等对于决定用药剂量、用药间隔都有很好的指导意义。因此，临床用药时，要充分了解药物的药代动力学。对于消化性溃疡并发出血的止血治疗，抑酸治疗是关键，通过抑制胃酸，让胃内的pH维持在一定水平上，使得已形成的血栓不受破坏，才能达到有效的止血作用。这样充分了解质子泵抑制剂的药代动力学，我们才知道是持续应用还是分次给药，分次给药应该间隔多长时间。

（六）注意药物的配伍禁忌问题

当患者存在共病情况下，几种疾病可能需要几种药物同时进行治疗，这时需要注意用药配伍禁忌问题。消化系统用药最常遇到的问题是，患者因为合并冠心病、心肌梗死需要给予二级预防用药如氯吡格雷等。氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制腺苷二磷酸（ADP）与血小板受体的结合，随后抑制ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的激活，从而抑制血小板的聚集。氯吡格雷是一种前体药，必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷经氧化生成2-氧基-氯吡格雷，继之水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由细胞色素P450同工酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。氯吡格雷是一个治疗窗狭窄的酯类前体药物，其口服生物利用度约50%，所吸收的原形药和有活性的代谢物，仅约15%是经细胞色素P450两步代谢为有活性的氯吡格雷的巯基羧酸衍生物R-130964才能发挥抗血小板作用。这样，所服用氯吡格雷仅约2%是以活性药物形式与血小板P2Y12受体相结合，可见氯吡格雷为治疗指数很小的药物，很多因素包括其代谢即使受到微小的干扰，其抗血小板作用也会发生巨大改变。

消化性溃疡、胃食管反流病、幽门螺杆菌感染等往往需要使用的主要药物是质子泵抑制剂，而质子泵抑制剂多数被CYP2C19代谢，因此同时使用氯吡格雷与质子泵抑制剂可能出现竞争性抑制而造成氯吡格雷的药效下降，最后造成预防失败而威胁患者安全。所以需要充分了解各种质子泵抑制剂代谢过程对细胞色素P450酶的依赖情况。目前临床用质子泵抑制剂对这种酶的依赖程度依次是奥美拉唑（＞80%）、兰索拉唑（＞50%）、泮托拉唑（＞50%）、埃索拉唑（＞50%）、雷贝拉唑（＜10%～20%）。CYP2C19抑制剂中，质子泵抑制效果由强至弱排序依次为：奥美拉唑＞兰索拉唑＞埃索拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑（最弱）。因此，在合并使用氯吡格雷和质子泵抑制剂的时候，需要考虑以下对策：增加氯吡格雷剂量；改用对CYP2C19影响小的质子泵抑制剂，如雷贝拉唑或泮托拉唑，消除不良的药物相互作用；或改用H₂受体阻滞剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁；加用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂，如依替非巴肽等；适当调整治疗方案；更换新药，如不需要通过细胞色素P450酶代谢的药物。

（七）药物的协同作用

有些疾病的治疗往往需要同时使用2个或2个以上的药物，药物之间的协同作用很重要。对于幽门螺杆菌（Hp）的治疗，目前还没有发现有效的单一药物，治疗很困难，往往需要使用三联或四联治疗。首先需要抗生素，而且大多需要两种抗生素，抗生素需要在相对偏碱的环境下才能发挥最好的抗菌疗效，因此同时需要使用质子泵抑制剂来联合治疗。

关于Hp根除治疗失败的原因主要可以归纳为以下几个方面：①Hp菌株本身的因素；②宿主因素；③环境因素；④其他因素。在Hp根除失败的诸多原因中，主要原因是Hp对抗生素产生耐药性。

通过了解Hp根除失败原因，进一步给予防治策略。①避免Hp耐药菌株的产生：应严格掌握Hp根除治疗的适应证，治疗规范化；避免使用单一抗生素；有条件者在治疗前做药物敏感试验；按照我国Hp感染处理共识意见中推荐的方案及疗程进行治疗。②寻找根治Hp的新药和新方法：推荐含铋四联疗法作为一线治疗方案，既可提高Hp根除率，也可避免耐药菌株产生；其他抗生素包括含左氧氟沙星的治疗方案，以及含中药的中西医结合等治疗方案。③个体化治疗：对Hp耐药者若再次使用相同抗生素治疗，应适当拖长疗程至10日或14日；对常用抗生素耐药时可以酌情选用四环素、呋喃唑酮及左氧氟沙星等，但必须注意药品不良反应；对于连续治疗失败者宜间隔2～3个月再行Hp根除治疗；为增强患者的依从性，医师应对患者详细交代用药方法。

（八）最少用药原则

药物或多或少存在副作用，用药也一定会给患者带来一定的经济负担。最小用药原则就是能通过锻炼来实现的就不用药物治疗，能少用药就尽可能少用药。比如有胃食管反流病的患者，因为反酸胃灼热，往往需要通过抑制胃酸以控制症状，有些患者可能不需每日都服药，有些患者可能两日服药一次，或三日服药一次，甚至有的患者可能一周一次就可以保持没有症状，像此种情况就可以让患者自己调整用药，用最小的药量控制症状，可能2～3日服一次药，或甚至减至一周一次用药。

（杨爱明）