第三章　卵圆孔未闭的病理生理与相关疾病

卵圆孔是房间隔中部的裂隙，胎儿期为了维持全身的血液循环，卵圆孔持续开放，新生儿出生时，随着第一声啼哭，左心房压力升高，使左侧的原发隔部分紧贴于右侧的继发隔，卵圆孔发生功能性闭合，1年内达到解剖性闭合。3岁以上卵圆孔仍不闭合称为卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO），正常成年人中约25%存在PFO。通常认为PFO不会影响心脏的血流动力学，但近年来许多研究表明，PFO与不明原因卒中、偏头痛等多种疾病之间存在密切联系，尤其是在进行Valsalva动作、尖叫、剧烈咳嗽、用力排便、潜水等导致胸腔压力增加的动作时，PFO可导致明显的右向左分流，从而引起一系列症状。本章节从病理生理角度介绍目前关于PFO与矛盾栓塞、PFO相关性综合征的认识以及研究进展。

一、卵圆孔未闭的病理生理

（一）卵圆孔未闭的血流动力学改变

PFO与房间隔缺损均为房间隔异常通道，但是两者的血流动力学改变却完全不同，由于左心房压力大于右心房压力，房间隔缺损主要表现为心内持续的左向右分流，关闭房间隔缺损的指征是由左向右分流量的大小和对血流动力学的影响而决定。而PFO为房间隔上裂隙样通道，生理状态下，未闭的卵圆孔在功能上与瓣膜相类似，一般不引起血液分流。但在少数卵圆孔瓣发育不良的PFO患者也可以表现为左向右分流。因此在正常情况下，PFO可以无分流或有左向右分流，但分流量很小，对血流动力学改变基本没有影响，无重要临床意义。由于形成PFO间隔结构的特殊性，使得左心房的原发隔菲薄、易摆动，许多生理性（Valsalva动作、尖叫、剧烈咳嗽、用力排便、潜水、吹喇叭等）或病理性因素（慢性阻塞性肺疾病、肺动脉瓣狭窄、肺栓塞、肺动脉高压等）可以引起右心房压力升高，短暂的右心房压力升高可引起一过性右向左分流，而持续性右心房压力升高，则伴随持续的右向左分流。血流动力学改变除了与压力梯度变化有关，PFO的解剖结构变异对右向左分流量的大小及持续时间也有重要意义。因此，不像房间隔缺损那样持续性左向右分流，PFO是间歇性、小量、潜在、激发性右向左分流。

（二）卵圆孔未闭相关性综合征的病理生理基础

正常多数情况下，PFO不引起临床症状，对于大部分PFO，左向右分流并不能达到闭合的指征，因此，PFO的主要病理生理学基础为右向左分流，短暂或持续性的右向左分流有可能会引起严重的临床后果。PFO本身介导的各种临床综合征主要有不明原因卒中、偏头痛、减压病、斜卧呼吸-直立性低氧血症、运动性低氧血症、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、急性心肌梗死、四肢动脉栓塞等。其主要机制为矛盾栓塞（paradoxical embolism，PDE），也称反常栓塞。早在1877年，德国病理学家Cohnheim就提出了PDE的理论，是指来自静脉系统的栓子通过房间隔间的交通（主要为PFO、房间隔缺损）或肺动静脉畸形等异常通道从右心系统进入左心系统，进而引起体循环栓塞。PDE事件其实临床上并不罕见，发生率占动脉栓塞的2%～16%。由于主动脉弓的特殊解剖及大脑对缺血的敏感，故最常见发生PDE的器官主要是大脑（约占55%），其次为四肢及各内脏器官，冠状动脉较少累及。

正常情况下，未能正常自然粘连融合的原发隔与继发隔之间虽然残存着裂隙样的异常通道，但是由于左心房压高于右心房压，不会引起两心房间的分流，因此PFO不需要治疗。直径较大的PFO（多数为中型、大型）可在局部形成血液涡流、血栓、房间隔膨出瘤等，当慢性右心房压力升高或短暂右心房压力突然升高超过左心房压时，类似功能性瓣膜的左侧薄弱的原发隔被推开，而出现持续性或短暂性右向左分流，此时，静脉系统内各类栓子可通过未闭的卵圆孔进入左心房，参与体循环，造成脑动脉和/或其他动脉的矛盾栓塞，引起相应的临床症状。

1972年，学术界即提出了PDE的诊断标准：①无左侧心脏、动脉栓子源的全身性或脑动脉栓塞；根据栓塞部位的不同，PDE可能导致缺血性脑卒中相关的神经功能损害、胸痛和心电图改变提示的急性心肌梗死、因肠系膜动脉栓塞的胃肠道缺血而导致的急性腹痛、肾动脉栓塞性肾梗死导致的背痛疼痛和血尿、继发于外周动脉栓塞的肢体冰冷和无脉等。②心腔内缺损（主要为PFO，亦有少数房间隔缺损）或肺动静脉瘘导致右向左分流的发生。③有静脉、右心血栓和/或肺动脉栓塞。心脏内外交通引起的右向左分流，PFO约占95%。PDE的栓子来源主要是下肢静脉或盆腔静脉的血栓，也可来自PFO原位形成的血栓。栓子除了最常见的血栓，还包括潜水病或减压病所致的空气栓子、手术或外伤后形成的脂肪栓子等。④有持续性（如原发性或继发性）肺动脉高压或短暂性（如Valsalva动作、咳嗽、排便等）右心系统压力升高。当右心压力突然升高时，PFO会开放，来自右心系统的栓子或PFO原位血栓通过PFO进入左心系统，进而进入体循环，引起全身性或脑动脉栓塞。

除了栓子，还有一些化学物质，如5-羟色胺、血清素等，未经过肺循环代谢、过滤或吸收，可通过PFO进入体循环，可能刺激颅内的神经感受器引起偏头痛，或于心脏刺激冠状动脉痉挛引起心肌缺血甚至心肌梗死，这些可被看作是PDE的另外一种形式。此外，右向左分流也可以使低氧的静脉血未经肺脏氧合而直接进入动脉系统，引起低氧相关的综合征，如斜卧呼吸-直立性低氧血症、运动后缺氧、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。

二、卵圆孔未闭与相关疾病的发病机制

（一）卵圆孔未闭与不明原因卒中

脑卒中是急性脑血管病的统称，指迅速进展的局灶性或全面性神经功能缺失，持续24小时以上，甚至导致死亡，并排除血管源性以外的其他任何致死原因，是最常见的急性心脑血管疾病之一，也是WHO统计的全球第二大死亡原因。脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大类，其中缺血性脑卒中占总数的60%～70%，主要是由于脑动脉狭窄、脑动脉内血栓形成或其他部位的血栓脱落堵塞脑动脉所致。根据病因学分型，将缺血性脑卒中分为五种类型，大动脉粥样硬化性、心源性栓塞、小动脉闭塞（腔隙性脑梗死）、其他原因的脑卒中和不明原因卒中（cryptogenic stroke，CS）。

缺血性脑卒中有诸多危险因素或可能的原因，如高血压、糖尿病、高脂血症等，其中35%～40%缺血性脑卒中原因不明，称为CS，指经现代的各种检查手段检查广泛评估后仍找不到病因的脑卒中，是一项排除性诊断，一般没有明确的定义或诊断标准。有些脑卒中患者可能做完所有检查还是无法确定脑卒中原因；或由于检查不详尽无法确定脑卒中原因；也可能找出多种原因，但无法确定最后诊断，均可列入不明原因卒中。而PFO患者10%～40%可伴发CS，多数为相对年轻患者，较少有高血压、高血脂、吸烟等脑血管病常见的传统危险因素，当PFO分流量较大及合并房间隔膨出瘤等解剖危险因素，或存在下肢静脉血栓等，易发生缺血性脑卒中。

早在1877年，Cohnheim首次描述PFO患者存在矛盾栓塞（即脑栓塞），无左心系统栓子的来源，有潜在右向左分流的可能，静脉系统或右心房内检测到血栓时，PFO是脑栓塞事件发生的原因。Lechat等在1988年发表的病例对照研究首次提示中青年（≤55岁）PFO与CS的相关性。大量研究表明，存在PFO者发生不明原因缺血性卒中的概率显著高于无PFO者。1999年，美国统计每年缺血性卒中为70万人，由PFO引起的CS占所有卒中的10%～40%。国外报道人群中PFO发生率为22%～38%，Movsowitz等在美国人群调查结果中PFO发生率为30%，美国每年3万～10万卒中患者由PFO引起。目前已有许多病例报道了通过未闭的卵圆孔进入左心房的栓子，为PDE提供了有力的直接证据。近年来，多项研究证实了PFO与CS的相关性。

关于PFO与CS相关性，可参考矛盾栓塞风险量表（RoPE），此量表为合并PFO的CS病因筛选提供了一定的帮助。该量表是综合12项研究3 674例CS患者经多因素分析所得出的预测模型，它不仅有助于临床医师判断PFO存在的可能性大小（AUC=0.68），还能够区分PFO与CS病因相关性概率的大小（根据Bays理论，假设对照组患病率为25%条件下），RoPE评分0～3分时PFO相关性概率为0（0～4%），5分时PFO相关性概率为34%（21%～45%），9～10分PFO相关性概率为88%（83%～91%）。其评分标准（表3-1）是依据有无血管疾病危险因素（糖尿病、高血压、吸烟）、有无脑卒中/TIA病史和皮质梗死及根据年龄段分层积分，RoPE评分越高，PDE与PFO-CS的相关性，脑卒中与PFO相关的可能性越大。RoPE＞6分定义为PFO相关卒中，而评分RoPE≤6分定义为非PFO相关卒中（或其他原因卒中）。

目前认为PFO引起CS可能有3种潜在发病机制，分别是PDE、原位血栓形成和心律失常。其中被大家普遍认可的是与PDE有关，且更多见于大PFO、复杂PFO及大量右向左分流（right to left shunt，RLS）的患者。1985年，Nellessen等首次用经食管超声心动图看到了卵圆孔处的骑跨血栓，房间隔过度活动、Valsalva动作时右向左分流量较大，下腔静脉瓣或Chiari网、PFO形态异常等均可增加PDE的可能性。第2种可能机制为原位血栓形成，由于PFO隧道或相关的房间隔膨出瘤内及附近的血液流速减慢或者停滞，PFO处易形成原位血栓，形成的栓子直接造成栓塞，但在与PFO相关的CS中不常见，目前还没有确切证据支持这一机制。第3种可能机制认为PFO会改变左心房的电活动，导致房性心律失常如阵发性心房颤动，从而形成心房内血栓，使得引起栓塞的危险性进一步增高。合并PFO的CS患者心律失常发生率明显高于未合并PFO的CS患者，右向左分流也会扰乱左心房肌原纤维的电生理调节，从而导致心房颤动的发生。房性心律失常可能在房间隔异常时引起血栓形成和脑栓塞中起到一定作用。

（二）卵圆孔未闭与偏头痛

偏头痛（migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部，可合并自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光和畏声等症状，对患者的生活与工作造成影响，加重患者的生理与心理负担。约1/3的偏头痛患者在发病前可出现神经系统先兆症状。根据有无神经系统先兆症状，可将偏头痛分为有先兆偏头痛（migraine with aura，MA）和无先兆偏头痛（migraine without aura，MOA）。偏头痛是世界上最常见的致残性疾病之一，类似于痴呆、四肢瘫痪和严重精神病。在西方人群中，17.6%的女性和6.1%的男性患有偏头痛，我国偏头痛的患病率为9.3%，女性与男性之比约为3∶1。作为一种复杂性和多变性疾病，目前偏头痛的药物治疗均为对症治疗，而且并非对所有患者有效，因此需积极探索有效的个体化治疗方法。

偏头痛与PFO在临床实践中发现具有高度的重合性，研究表明偏头痛与PFO有高度相关性，PFO被认为是偏头痛发生的重要原因。自1998年Sette等发现偏头痛患者的PFO发生率为41%，而正常对照组PFO发生率为16%，偏头痛患者PFO发生率显著增高（p＜0.005），从而第一次提出偏头痛与PFO之间存在联系。首次报道了PFO与偏头痛的关系后，两者关系的研究逐渐成为偏头痛领域的热点。其后的一些研究也证实了PFO与偏头痛有着密切的联系，特别是MA。目前国际上报道的偏头痛合并PFO的患病率为14.6%～66.5%，其中MA合并PFO患病率为26.8%～96%；MOA合并PFO患病率为22.65%～72.4%。Lamy等在一项包括581例青年脑卒中患者队列研究中发现，有267例患者合并存在PFO，其中27%的PFO患者合并偏头痛；而无PFO患者的偏头痛发生率为14%，Logistic回归分析显示PFO与偏头痛具有显著相关性（OR=1.75，p=0.02）。Schwerzmann等在一项队列研究中对93例MA患者和93例健康者进行经食管超声心动图检查发现PFO的检出率分别为47%和17%（p＜0.001），间接提示PFO可能导致MA。Sztajzel等调查发现偏头痛在PFO患者中患病率明显增加，其中PFO患者中MA的患病率高于无PFO的患者（36% vs.13%，p=0.03），而且在偏头痛患者，尤其是MA中，PFO患病率也明显增加。一项关于PFO与偏头痛的荟萃分析显示PFO患者偏头痛的患病率为22.3%～64.3%（OR=5.13，p＜0.05）；偏头痛患PFO患病率为39.8%～72.0%（OR=2.54，p＜0.005）。此外，Wilmshurst等报道了在MA合并PFO的患者中发泡试验Ⅱ级分流占4%（与一般人群患病率相同），Ⅲ级分流占25%，Ⅳ级分流占53%，均明显高于一般人群。以上研究均支持PFO与偏头痛之间存在相关性，而且PFO伴有Ⅳ级分流与MA联系更为密切。

偏头痛的起源机制复杂，尚无一种学说可以完全解释偏头痛的发病原因。PFO引起偏头痛的机制目前尚不清楚，目前公认的可能机制为：①血管活性物质学说，化学物质触发偏头痛机制可能是最主要机制，全身各脏器代谢产生的5-羟色胺、血清素、内皮素等血管活性物质通常在肺内经单胺氧化酶代谢，PFO的存在导致心房水平的右向左分流，5-羟色胺则可不经过肺代谢重新进入左心系统，活性物质沉淀在颅内不同部位则出现相应的先兆。当脑内达到一定浓度时，即可能引起偏头痛。②静脉微血栓矛盾栓塞学说，微血栓引起的PDE也可能是一个原因。静脉系统栓子（血栓、空气栓子、羊水栓子或脂肪栓子）可通过PFO进入动脉系统产生栓塞，脑动脉栓塞引起短暂闭塞的脑动脉供血区低灌注，引起局部神经系统症状。这些机制中的任何一个或两个都可能激活三叉神经和脑血管系统，从而引发偏头痛。

（三）卵圆孔未闭与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指睡眠期间反复发生上呼吸道完全或不完全阻塞，从而导致呼吸短暂性停止。由于气道阻塞时患者会反复用力呼吸，可导致胸腔压力变化，当胸腔压力下降时，静脉回流会增加，可导致右心压力和容积一过性增加。Young等报道OSAS在中年人群中的患病率男性为24%，女性为9%，OSAS患者心血管系统如高血压、冠心病、肺动脉高压、心房颤动、心力衰竭、室性心力衰竭的发病率较普通人群明显升高。

近年来，研究发现OSAS不仅与心血管疾病之间有着紧密的联系，还与PFO有明显相关性。关于OSAS与PFO的关系，可表现在以下几方面：①OSAS与PFO并存导致脑卒中的风险增加，主要由于PFO有潜在发生右向左分流的可能，而OSAS导致上气道关闭后反复用力呼吸，可使胸腔内负压低至-80cmH2O，如果梗阻持续存在，则可引起反复的右心压力和容积一过性增加，可导致PFO右向左分流的发生或加重，从而增加了矛盾栓塞的风险；②基于前述的OSAS的病理生理机制，OSAS人群可能有更高的PFO发生率；③PFO合并较大量的右向左分流时，可导致低氧血症，从而加重OSAS的症状。有文献报道，合并严重OSAS的PFO患者，其脑卒中的风险较年龄匹配的对照组升高3～4倍。发生气道阻塞时，右心室后负荷增加，右心房压力增加，此时PFO可出现右向左分流，因此，OSAS也是PFO具有大量右向左分流的一个标志，一些个案报道提示封堵PFO可使OSAS患者间歇性低氧血症和呼吸暂停症状减轻。

（四）卵圆孔未闭与斜卧呼吸-直立性低氧血症

斜卧呼吸-直立性低氧血症（platypnea-orthodeoxia syndrome，POS）指以体位性低氧血症伴呼吸困难为特征的罕见综合征，其特点是直立时气短明显，氧分压和氧饱和度下降明显，需要卧位方能缓解。

PFO可能是POS发生的主要原因之一，其发生机制尚不清楚，可能由于直立位时经PFO的右向左分流较卧位时多，因此低氧血症较明显。PFO引起POS多见于PFO合并其他疾病时，其中以肺部疾病最多见，如PFO合并肺梗塞、肺纤维化、肺癌切除术后、慢性阻塞性肺疾病、支气管瘘等的POS典型病例均有报道。除了肺部疾病，还有PFO合并升主动脉瘤样扩张、大动脉转位等引起POS的病例。尽管PFO合并不同的疾病，最终还是通过增加右向左分流导致POS的发生。

（五）卵圆孔未闭与减压病

减压病是指潜水者或水底作业人员，从水下高压条件迅速回到常压的地面时，原来溶解于体液中的空气（主要是惰性气体）由于气压的急剧变化迅速变为气泡，由于这些气泡不能及时经循环、呼吸系统排出，体内原已溶解的气体超过了过饱和界限，在血管内外及组织中形成气泡，遂在机体内引起一系列的病理生理变化。根据病情的轻重程度不同，减压病可分为轻型和重型，轻症仅有皮肤痒疹、肌肉疼痛等症状，重症会引起呼吸系统、循环系统和神经系统功能障碍，导致瘫痪、休克甚至死亡，而以神经系统功能障碍为主的重型减压病被有些学者称为神经型减压病。研究显示，PFO是神经型减压病发生的重要因素，其发生机制主要是静脉系统的气泡可通过PFO进入脑动脉，引起栓塞，即气体矛盾栓塞。Torti等发现存在PFO的潜水员发生减压病的风险比无PFO的潜水员高5倍，且与PFO的大小直接相关，PFO越大，减压病风险越大。一项包括209例大脑减压病潜水员的回顾性研究显示，发生2～3次减压病者均患有PFO，而发生1次减压病者中66.4%患有PFO。由高压环境转向正常气压过程中，多余的氮由组织中释放进入血液，经肺泡过滤排出体外，由于PFO患者存在右向左分流，使小气泡扩散至动脉系统，导致小动脉空气栓塞，引起大脑、骨骼等组织缺血性损害。Honek等也发现，在深度较大的潜水中，会出现大量的静脉气泡，若潜水员存在大型PFO，他们发生神经型减压病的风险会显著增加。Wilmshurst等研究显示，对合并PFO且发生神经型减压病的潜水者行PFO介入封堵，可明显减少神经型减压病的发生。所以对潜水员等特殊职业者应筛查有无PFO存在，及时采取相应的措施，以减少神经型减压病的发生。

（六）卵圆孔未闭与急性心肌梗死

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）最常见的原因及机制是在冠状动脉粥样硬化、狭窄的基础上出现斑块破溃，局部继发血栓形成，部分或完全堵塞冠脉血管，引起血管急性闭塞。

PFO引起AMI较少见，Kleber的一项回顾性研究提示，在所有AMI患者中大约0.459%为PFO所致，其另一前瞻性研究，1 654例急性心肌梗死患者中有11例考虑与PFO相关，发生率约为0.679%。

PFO引起AMI的机制主要考虑为来自静脉系统的血栓（或气栓、脂肪栓子等）经PFO后进入冠脉系统引起的矛盾冠脉栓塞，除了栓子，一些未经肺循环代谢、过滤或吸收的缩血管物质可通过PFO进入冠脉系统触发大面积血管痉挛引起心肌梗死。PFO所致的AMI可能更多见于没有冠脉基础病变的年轻患者。

由于左右冠状动脉开口方向及心脏收缩期血流速度快的原因，栓子不易进入冠状动脉引起栓塞。矛盾栓塞引起AMI可能的机制为脱落栓子进入主动脉内为心室收缩晚期，这时进入升主动脉内血液流速相对于收缩早期要低，因此栓子还未随血流离开升主动脉，心室进入舒张期，升主动脉内血液由于主动脉弹性回缩会反流至主动脉窦，再加上栓子本身重力的作用，栓子会回落至主动脉窦，而冠状动脉的灌注主要在舒张期，因此栓子进入冠状动脉造成阻塞。

（七）卵圆孔未闭与其他体循环栓塞

PDE引起的体循环栓塞，除了脑栓塞，还可能引起急性肾动脉栓塞、肠系膜动脉栓塞、四肢动脉栓塞等，虽然总体发生率较低，但一旦出现，会引起相应部位的组织坏死，导致严重后果，因此应及时识别和处理。

肾动脉栓塞临床表现取决于动脉栓塞的速度、程度及范围。具体表现为：①急性肾梗死，突发的剧烈腰腹痛，可向背部、大腿放射；②高血压，可恢复或长期存在，肾动脉主干栓塞可引起高血压危象；③急性肾功能衰竭，双肾动脉或孤立的肾动脉栓塞可出现急性的快速恶化的肾功能衰竭，常需透析治疗。

肠系膜动脉栓塞可出现腹痛和肠坏死。

四肢动脉栓塞可出现肢体剧烈疼痛和坏死。

除了上述较常见的与PFO相关的疾病，还有一些少见病例的报道，如癫痫、精神异常、不明原因腹痛、顽固性呃逆等，因病因、机制不清，最终与PFO的相关性是通过PFO封堵后病情缓解得以证实。

（王仲朝　肖家旺　王琦光）

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